Inhibition du point de contrôle immunitaire médiée par la nanomédecine liposomale pour le traitement du cancer

Military Medical Research volume 10, Article number: 20 (2023) Citer cet article

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La thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) pour le cancer a obtenu un grand succès à la fois dans les résultats cliniques et sur le marché. Dans le même temps, le succès attire davantage l'attention des scientifiques pour l'améliorer. Cependant, seule une petite partie des patients répond à ce traitement, et il s'accompagne d'un spectre unique d'effets secondaires appelés événements indésirables liés au système immunitaire (EIir). L'utilisation de la nanotechnologie pourrait améliorer la livraison des ICB à la tumeur, les aider à pénétrer plus profondément dans les tissus tumoraux et atténuer leurs irAEs. La nanomédecine liposomale est étudiée et utilisée depuis des décennies et est reconnue comme le système de nano-administration de médicaments le plus efficace. La combinaison réussie de l'ICB avec la nanomédecine liposomale pourrait aider à améliorer l'efficacité de la thérapie ICB. Dans cette revue, nous avons mis en évidence des études récentes utilisant la nanomédecine liposomale (y compris les nouveaux exosomes émergents et leurs nano-vésicules inspirées) en associant la thérapie ICB.

Le cancer est l'une des principales causes de décès depuis des décennies, et bien que la lutte contre le cancer ne se soit jamais arrêtée, on estime à 10 millions le nombre de décès par cancer en 2020 [1]. De nombreux blocages de points de contrôle immunitaires (ICB), comme l'ipilimumab, le nivolumab, le pembrolizumab, l'atezolizuma, le durvalumab et l'avelumab, ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du cancer [2]. Par exemple, le pembrolizumab (Keytruda), le premier agent anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) approuvé par la FDA, peut se lier à PD-1 sur les lymphocytes T pour bloquer son interaction avec le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1 ). Parce que PD-L1 est régulé positivement dans certains types de tumeurs, et lorsqu'il est lié à PD-1, en tant que point de contrôle immunitaire, il inhibe la réponse immunitaire des cellules T cytotoxiques. Ainsi, le blocage de la voie PD-1/PD-L1 pourrait restaurer la réponse immunitaire [3,4,5]. Cependant, les ICB traditionnels sont généralement des anticorps monoclonaux (mAbs), qui présentent certains inconvénients tels qu'une pénétration tumorale insuffisante, une inactivation, une élimination due au clivage par la protéase in vivo [6,7,8,9,10] et des effets indésirables liés au système immunitaire. (irAEs) [2, 11]. Deveuve et al. [12] ont étudié le clivage de l'immunoglobuline humaine G (IgG)1 (trastuzumab, rituximab, cetuximab, infliximab et ipilimumab), IgG2 (panitumumab) et IgG4 (nivolumab et pembrolizumab) des mAb thérapeutiques basés sur la structure en présence de métalloprotéinase matricielle ( MMP)-12 et enzyme dégradant les immunoglobulines de Streptococcus pyogenes. Leurs résultats ont montré que les formats IgG1 et IgG4 sont sensibles à la MMP-12 et à l'enzyme dégradant les immunoglobulines de Streptococcus pyogenes. Les événements indésirables les plus courants incluent la colite, la diarrhée, la dermatite, l'hypophysite, la thyroïdite et l'hépatite [13,14,15,16,17]. Environ 12 % des patients sous nivolumab en monothérapie et 43 % des patients sous ipilimumab plus nivolumab ont dû interrompre leur traitement en raison d'effets indésirables [15]. Ces événements indésirables peuvent également mettre la vie en danger. Dans un rapport, 613 des 19 217 patients enregistrés sont décédés des suites d'un traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Les taux de mortalité liés à la toxicité étaient de 0,36 % pour l'anti‐PD‐1, de 0,38 % pour l'anti‐PD‐L1, de 1,08 % pour l'anti‐cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) et de 1,23 % pour le PD‐1. /PD‐L1 plus CTLA-4 [17]. De plus, la résistance au traitement est un grand défi. Jusqu'à 50 % des patients PD-L1 positifs présentent une résistance ou une rechute après le traitement ICB [18, 19, 20]. Les systèmes d'administration de médicaments liposomaux ont réussi à améliorer l'efficacité thérapeutique dans le traitement du cancer [21,22,23]. La combinaison de l'ICB et des avantages des systèmes d'administration de médicaments liposomaux améliorerait potentiellement son efficacité thérapeutique. Dans cette revue, nous nous concentrons sur les études dans lesquelles les ICB sont encapsulés/enduits sur un système de délivrance liposomique, qui montrera ses avantages directement par rapport à l'ICB libre au cours des 5 dernières années. En outre, les exosomes et les nanovésicules inspirées des exosomes, de nouveaux systèmes d'administration de médicaments émergents, qui sont composés de lipides, ont également été examinés lorsqu'ils sont combinés avec des thérapies bloquant les points de contrôle immunitaires.

Les médicaments chimiothérapeutiques conventionnels ont généralement une faible solubilité aqueuse, de mauvais paramètres pharmacocinétiques et une toxicité systémique sévère due à la destruction impartiale des cellules. Pour réduire les inconvénients de ces médicaments conventionnels, la nanomédecine a été amenée sur place. Parmi eux, les liposomes, des structures vésiculaires constituées d'une ou plusieurs bicouches phospholipidiques qui se sont formées impulsivement dans l'eau, ont attiré beaucoup d'attention en raison de leur taille nanométrique réglable, de leur chargement facile pour les médicaments hydrophiles et hydrophobes et de leur biocompatibilité élevée. Les liposomes ont été signalés pour la première fois dans les années 1960 [24,25,26], et Doxil® a été le premier nano-médicament approuvé par la FDA en 1995 [une formulation liposomale de doxorubicine (DOX)] [21, 27]. Depuis lors, de nombreux nanomédicaments à base de liposomes ont été développés et ont fait l'objet d'essais cliniques [21, 28]. Outre l'amélioration de la solubilité et de la biodisponibilité, ils pourraient également empêcher la clairance rapide des médicaments et améliorer l'accumulation de médicaments au site de la tumeur [29, 30]. L'une des idées de base derrière l'essor du système d'administration de nano-médicaments est la perméabilité accrue des nanoparticules dans les tumeurs solides en raison de leur vascularisation aberrante, appelée effet de perméabilité et de rétention améliorées (EPR) (Fig. 1a). Il est rapporté que des nanoparticules d'un diamètre compris entre 10 et 200 nm auraient l'effet thérapeutique le plus efficace [31]. Le mécanisme d'extravasation pourrait être à la fois via les espaces entre les cellules endothéliales dans le système vasculaire tumoral et les voies transcellulaires par les organites vésiculo-vacuolaires [32]. Bien que l'effet EPR puisse améliorer l'accumulation de médicaments encapsulés au site de la tumeur, l'encapsulation pourrait également entraîner une diminution de la cytotoxicité [32]. Par conséquent, en plus du ciblage passif résultant de la RPE, les chercheurs ont conçu de nombreux systèmes de ciblage actif des tumeurs [33, 34, 35, 36, 37] et réactifs [38, 39, 40, 41] pour améliorer leur efficacité thérapeutique. Par exemple, le facteur de croissance endothélial vasculaire était fortement exprimé sur les surfaces des cellules tumorales, associé à leur croissance rapide. Des anticorps anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire ont été modifiés pour les liposomes afin d'améliorer la pharmacocinétique du médicament et l'accumulation tumorale [42]. Zhou et al. [43] ont rapporté un conjugué polymère camptothécine-zwitterionique sensible à la γ-glutamyl transpeptidase qui pénètre activement dans les tumeurs par transcytose pour obtenir une efficacité anticancéreuse améliorée. Un tel conjugué zwitterionique se transforme en polymères chargés positivement par clivage avec la γ-glutamyl transpeptidase surexprimée sur la membrane cellulaire des cellules endothéliales luminales. Ce système d'administration de médicament bio-sensible permet une distribution uniforme dans toute la tumeur et prolonge considérablement le taux de survie des souris porteuses de tumeurs pancréatiques. En tant que système d'administration puissant, les liposomes réussissent non seulement à administrer des médicaments chimiothérapeutiques, mais sont également des outils essentiels dans le développement de nouvelles modalités d'imagerie, de théranostiques et de vaccins, qui ont été largement revus [22, 44, 45, 46, 47, 48]. .

Résumé du système d'administration de médicaments liposomaux et des blocages des points de contrôle immunitaires. un effet EPR associé à la délivrance liposomale de médicament, les liposomes d'un diamètre compris entre 10 et 200 nm s'accumuleraient de préférence au site de la tumeur. b Le processus des lymphocytes T activés par les APC et les lymphocytes T a conduit à la mort des cellules cancéreuses. c Les lymphocytes T sont inhibés par des points de contrôle immunitaires, ce qui conduit à une fuite immunitaire tumorale. d Les liposomes modifiés par ICB ont réactivé les cellules T, et la cellule T réactivée, ainsi que les médicaments libérés localement par la tumeur, ont entraîné la mort des cellules cancéreuses. e Ligand et récepteurs des points de contrôle immunitaires. PD-1/ligand de mort cellulaire programmée 1 ou 2 (PD-L1/2), CTLA-4/CD80/CD86, TIM-3/galectine-9 (GAL-9), gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3) /complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH II), atténuateur des lymphocytes B et T (BTLA)/médiateur d'entrée du virus de l'herpès (HVEM), suppresseur d'activation des lymphocytes T contenant des Ig du domaine V (VISTA)/ensemble V et domaine des immunoglobulines contenant 3 (VSIG-3). f Structures représentatives du système d'administration de médicaments liposomaux (liposomes, exosomes et mimétiques d'exosomes). Il a été créé avec BioRender.com. Perméabilité et rétention améliorées par l'EPR, cellules présentatrices d'antigène APC, récepteur des cellules T TCR, interféron IFN, facteur de nécrose tumorale TNF, blocages des points de contrôle immunitaires ICB, protéine 1 de mort cellulaire programmée PD-1, antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques CTLA-4 , domaine d'immunoglobuline des cellules T TIM-3 et domaine 3 de la mucine, microenvironnement tumoral TME, acide désoxyribonucléique d'ADN, acide ribonucléique d'ARN

Bien que de nombreux médicaments soient entrés dans les essais cliniques et que nombre d'entre eux aient été approuvés par la FDA, de nombreux défis restent à relever pour guérir les cancers. Le microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME) est l'un des défis les plus délicats, posant une barrière majeure à l'immunité contre le cancer. Au cours de la croissance tumorale, de nombreux antigènes cancéreux ont été libérés, qui ont ensuite été phagocytés, traités et présentés par les cellules présentatrices d'antigène (APC) via le complexe majeur d'histocompatibilité. Les APC, telles que les cellules dendritiques (CD), migrent vers les ganglions lymphatiques drainants, où l'antigène présenté peut être reconnu par les cellules T via le récepteur des cellules T, et initier l'activation des cellules T (Fig. 1b) [49]. Suite à l'activation des lymphocytes T, les lymphocytes T peuvent également être régulés par un co-inhibiteur indépendant de l'antigène [CTLA-4, PD-1, suppresseur contenant des Ig du domaine V de l'activation des lymphocytes T, et domaine d'immunoglobuline des lymphocytes T et domaine de la mucine 3 (TIM-3), etc.] et co-stimulateurs [CD28, co-stimulateur inductible des lymphocytes T (CD278), CD137 (41BB) et OX40, etc.] [5]. Les signaux co-inhibiteurs protègent le corps d'une réponse immunitaire excessive et les signaux co-stimulateurs améliorent l'activation des lymphocytes T [2]. Les ligands/récepteurs co-inhibiteurs, connus sous le nom de points de contrôle immunitaires, jouent un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie immunitaire, minimisant la possibilité d'inflammation auto-immune. Cependant, les tumeurs peuvent échapper à l'attaque immunitaire par la régulation à la hausse du mécanisme d'inhibition immunitaire (Fig. 1c) [20, 50]. Les tumeurs peuvent utiliser des voies de contrôle immunitaire spécifiques pour obtenir une résistance immunitaire, en particulier contre les cellules T spécifiques de l'antigène tumoral. Les scientifiques ont réussi à bloquer l'interaction ligand-récepteur pour améliorer les thérapies anticancéreuses (Fig. 1d). Parmi les points de contrôle immunitaire couramment étudiés (Fig. 1e), CTLA-4/CD80/CD86 et PD-1/PD-L1 sont les plus étudiés.

Étant donné que la nanomédecine liposomale a réussi à administrer des médicaments, il serait avantageux de tirer parti du système d'administration liposomique pour améliorer l'efficacité des ICB (Fig. 1f). Les liposomes avec polyéthylène glycol (PEG)ylation pourraient les protéger de la clairance du système réticulo-endothélial, ayant ainsi un temps de circulation plus long. Formulés avec des lipides sensibles au TME, tels que le pH, la température et le redox, les liposomes pourraient donner une libération en rafale de charges utiles et minimiser la toxicité systémique. Les ICB peuvent généralement être soit encapsulés dans le noyau des liposomes, soit modifiés à la surface, avec d'autres agents comme un photosensibilisateur et l'oxyde de fer, pour avoir une thérapie combinatoire avec des stimuli externes (Fig. 2a). Les ICB encapsulés peuvent être protégés du clivage protéolytique, et il a également été prouvé que les ICB modifiés en surface maintiennent leur affinité de liaison (Fig. 2b). De plus, l'ICB associé à l'administration liposomale pourrait induire une filtration tumorale et une inhibition tumorale des lymphocytes T plus efficaces que l'ICB libre (Fig. 2c, d). Dans une étude récente, des liposomes sensibles au pH modifiés par l'anticorps CD25 ont été utilisés pour transmigrer la barrière endothéliale, infiltrer le TME et libérer les médicaments encapsulés (y compris les ICB) [51]. De plus, un système d'administration liposomale permettrait à plusieurs ICB d'être administrés simultanément pour des thérapies combinatoires [52].

Inhibition du point de contrôle immunitaire associée aux liposomes. a Illustration de l'administration de liposomes polyvalents. b Affinité de liaison du liposome modifié anti-PD-1 aux cellules T CD8 +. L'analyse statistique a été réalisée par un test t de Student bilatéral non apparié, les différences ont été considérées comme significatives à P < 0,05. c L'augmentation des lymphocytes T CD4+ et CD8+ infiltrés dans la tumeur lors d'un traitement avec ICB{BM@BL associé à une administration liposomale : liposome hybride chargé de micelles vierges (BM) ; BM@TL : liposome hybride chargé BM/thioridazine (THZ) ; Taxol : injection commerciale de paclitaxel (PTX) ; PM : micelle de polyéthylène glycol-bloc-poly[(1,4-butanediol)-diacrylate-β-N,N-diisopropyléthylènediamine] (PDB) chargée en PTX ; PM@BL : liposome hybride chargé PM ; PM + THZ + HY : PM avec THZ libre et inhibiteur PD-1/PD-L1 libre HY19991 (HY) ; PM@TL : liposome hybride chargé PM/THZ ; PM@THL : Liposome hybride chargé PM/THX/HY. 4 mg/kg PTX, 16 mg/kg THZ, 4 mg/kg HY}. L'analyse statistique a été réalisée par ANOVA unidirectionnelle et corrigée par le test de Bonferroni pour la comparaison multiple. d Courbes de croissance de la tumeur CT26 inoculée par voie sous-cutanée chez des souris BALB/c et injectée par voie intraveineuse avec du PBS (Groupe 1, contrôle, points noirs), DOX libre (Groupe 2, 2 mg/kg, points rouges), mAb anti-PD1 (Groupe 3 , 2,5 mg/kg, losanges bleus), mLTSL (DOX) (Groupe 4, DOX : 2 mg/kg, Fe : 3 mg/kg, triangles vert clair), mLTSL (DOX) + anti-PD1-LTSL (Groupe 5 , DOX : 2 mg/kg, Fe : 3 mg/kg, mAb anti-PD1 : 2,5 mg/kg, triangles vert foncé), LTSL (DOX) (Groupe 6, DOX : 2 mg/kg, carrés gris) et LTSL (DOX) + anti-PD1-LTSL (Groupe 7, DOX : 2 mg/kg, mAb anti-PD1 : 2,5 mg/kg, carrés violets). L'analyse statistique a été réalisée par ANOVA unidirectionnelle. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. a a été créé avec BioRender.com. b et d sont adaptés de la réf. [75], publié par Elsevier. c est adapté de la réf. [90], publié par Wiley. PEG polyéthylène glycol, blocages des points de contrôle immunitaires des ICB, interféron IFN, facteur de nécrose tumorale TNF, liposomes sensibles à la basse température LTSL, anti-PD-1 protéine de mort cellulaire programmée 1

Il existe également des rapports sur le remodelage du TME avec un système d'administration de médicaments liposomaux pour sensibiliser les tumeurs aux inhibiteurs de point de contrôle, combiné à l'administration d'ICB libres pour obtenir un meilleur effet thérapeutique [53, 54, 55, 56]. Par exemple, dans le traitement des métastases, les cellules cancéreuses qui se propagent aux tissus environnants à partir de la tumeur d'origine et la principale cause d'échec du traitement et de récidive tumorale, Huang et al. [56] ont d'abord chargé le vert d'indocyanine comme agent photothermique dans un liposome pour la thérapie photothermique (PTT). Le PTT seul peut éradiquer efficacement la tumeur primaire, tout en ayant un effet minimal sur l'inhibition des tumeurs distantes, qui est causée par la régulation à la hausse compensatoire des points de contrôle immunitaire après le PTT. Lorsque le PTT a été combiné avec l'administration d'anticorps libres anti-PD-1 et anti-TIM-3, la croissance de la tumeur distante a été inhibée avec succès tandis que la tumeur primaire a été éliminée. Ce sont aussi de bonnes stratégies pour améliorer l'efficacité thérapeutique. Cremolini et al. [57] et Lahori et al. [58] ont passé en revue les ICB améliorés, délivrés par ou en combinaison avec différents nanoporteurs. Gu et al. [49] ont passé en revue les systèmes de liposomes développés pour l'immunothérapie du cancer, dans lesquels de nombreuses molécules immunomodulatrices, comme les molécules stimulatrices et les ICB, sont discutées.

CTLA-4 est un membre de la superfamille des immunoglobulines CD28-B7 et s'exprime à la fois sur les cellules T activées et sur les cellules T régulatrices (Treg). Au stade précoce de l'activation des lymphocytes T, CTLA-4 est régulé positivement et régule négativement l'activation des lymphocytes T en entrant en compétition avec le récepteur CD28 pour la liaison des ligands CD80/CD86 sur les APC. CTLA-4 a une affinité et une avidité plus élevées que CD28 et conduit à l'inhibition de la présentation de l'antigène par les APC, de la prolifération des lymphocytes T et de la sécrétion réduite de cytokines [2, 59, 60]. Cependant, l'ipilimumab est le premier et le seul inhibiteur de CTLA-4 approuvé par la FDA en 2011 pour le traitement du mélanome (un type de cancer de la peau) [61]. Malgré l'approbation rapide de l'ICB anti-PD-1/PD-L1, l'ICB anti-CTLA-4 a échoué dans plusieurs essais cliniques de phase III, et la monothérapie CTLA-4 a montré plus d'EIr [62]. Comme CTLA-4 est important dans la prévention de l'auto-immunité, le blocage non sélectif de CTLA-4 pourrait être la principale cause de ses EIr associés [60, 62].

Pour réduire les irAE du blocage de CTLA-4 et améliorer son efficacité thérapeutique, Nikpoor et al. [63] ont encapsulé des anticorps bloquant CTLA-4 dans des liposomes pégylés (modifiés par PEG) et non pégylés. Les liposomes encapsulés dans l'anticorps bloquant CTLA-4 avaient une bonne efficacité d'encapsulation et une bonne stabilité. Dans le même temps, le PEGylé a montré des demi-vies sanguines et une accumulation de tumeurs plus longues par rapport aux liposomes non PEGylés et au CTLA-4 libre. Bien qu'aucune différence significative dans les lymphocytes infiltrés dans la tumeur entre les différents groupes n'ait été observée, le groupe des liposomes pégylés encapsulés dans l'anticorps bloquant CTLA-4 a montré les lymphocytes T CD8 + les plus élevés, le rapport effecteur T sur Treg, la meilleure inhibition tumorale et le taux de survie le plus élevé dans le côlon CT26. modèles de tumeur carcinome. Plus tard dans le même groupe, Alimohammadi et al. [11] associaient chimiothérapie (Doxil) et immunothérapie (anticorps anti-CTLA-4, liposome libre ou PEGylé encapsulé) dans le traitement d'un modèle bien établi de mélanome murin B16. Dans cette étude, ils ont évalué l'effet sur l'inhibition tumorale de la séquence d'injection, ce qui a montré que l'administration d'anticorps anti-CTLA-4 libres avant Doxil avait une meilleure réponse par rapport à l'ordre inversé ou concomitant avec Doxil. Par rapport à l'anticorps anti-CTLA-4 libre + Doxil, les liposomes CTLA-4 PEG (modification des liposomes par conjugaison covalente avec le PEG) + Doxil ont montré une inhibition tumorale et un taux de survie encore meilleurs. Ces résultats ont indiqué que l'encapsulation d'anticorps anti-CTLA-4 dans des liposomes a un bon potentiel pour le traitement des tumeurs, et cela peut être une nouvelle stratégie pour le développement d'anticorps anti-CTIL-4. Cependant, une étude complète de la toxicité in vivo et des études de stabilité sont nécessaires pour un développement ultérieur.

Semblable à CTLA-4, PD-1 est également exprimé dans les cellules T, les cellules B, les DC et les cellules tueuses naturelles dans le processus d'activation des cellules T [64]. Mais différent de CTLA-4, qui améliore principalement l'activité immunosuppressive des cellules Treg lors de l'amorçage et de l'activation des cellules T, le point de contrôle PD-1 fonctionne sur les cellules T CD8+ cytotoxiques [65]. Il existe deux ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2. PD-L1 est régulé à la hausse sur les lymphocytes T activés, les lymphocytes B, les CD, les macrophages, d'autres cellules hématopoïétiques et de nombreuses cellules tumorales. PD-L2 est principalement régulé à la hausse sur les cellules T activées, les cellules B et d'autres cellules immunitaires dérivées de tissus [2, 61, 64]. La voie PD-1/PD-L1/PD-L2 joue un rôle vital dans la prévention des maladies auto-immunes. Cependant, cela supprimerait la fonction immunologique et conduirait à une fuite immunitaire tumorale [2]. Comme de nombreuses études ont rapporté que PD-L1 est surexprimé sur les cellules tumorales, ce qui conduit à l'inhibition de la cytotoxicité des lymphocytes T et donc accélère la progression tumorale [66]. La conception de l'ICB pour inhiber cette voie de signalisation a attiré l'attention des scientifiques. De nombreux ICB ont été approuvés par la FDA soit en bloquant PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) soit PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab). Le rôle direct de PD-L2 dans la progression du cancer et la régulation immunitaire-TME n'est pas aussi bien étudié que le rôle de PD-L1. À notre connaissance, il n'existe pas encore d'inhibiteur approuvé par la FDA pour PD-L2.

Néanmoins, seule une petite partie des patients répond à cet ICB. Par conséquent, il est également essentiel d'améliorer son efficacité thérapeutique en combinaison avec d'autres techniques. L'ICB peut être associé à une chimiothérapie utilisant des systèmes d'administration de médicaments liposomaux. Comme les liposomes ont été introduits pour la première fois pour améliorer la pharmacocinétique et la sécurité de la chimiothérapie, ceux-ci pourraient également être appliqués à l'ICB. Merino et al. [67] ont préparé des liposomes composés de lipides dont le fragment variable monovalent anti-PD-L1 (Fab') conjugué au 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine-N-[amino (polyéthylène glycol)-2000] (DSPE- PEG2000). Ensuite, les liposomes ont été chargés avec du DOX (LPF). Le liposome non anti-PD-L1 (LPD) et le LPF ont montré une libération lente dans 100 % de FBS à 37 °C (moins de 10 % en 1 h), ce qui indique sa stabilité dans l'environnement biologique, et aucun changement de morphologie jusqu'à 3 mois dans une solution saline d'acide N-2-hydroxyéthylpipérazine-N-2-éthane sulfonique (pH 6,7) à 4 °C. Le LPF a montré une absorption plus rapide dans une lignée cellulaire exprimant PD-L1 et une toxicité plus élevée que le LPD conventionnel. Bien que les auteurs n'aient signalé aucune différence statistique de cellules CD8 + dans la tumeur, ils ont découvert que les liposomes modifiés anti-PD-L1 favorisaient une augmentation significative des cellules T spécifiques et actives infiltrant la tumeur. Le LPF a montré la meilleure inhibition tumorale parmi tous les groupes, y compris DOX libre, LPD et LPD+ anti-PD-L1 libre.

L'irinotécan (IRI) est un type de chimiothérapie qui peut bloquer la topoisomérase I, nécessaire aux cellules pour se diviser et se développer, et il peut également induire la mort cellulaire immunogène (ICD) [68]. L'ICD est l'exposition des cellules mourantes aux modèles moléculaires associés aux dommages dans le TME, ce qui stimule le système immunitaire antitumoral [69, 70]. JQ1, une petite molécule inhibitrice qui pourrait se lier de manière compétitive au bromodomaine, a montré des effets anti-prolifératifs dans de nombreux types de cancers et a également été utilisé comme suppresseur de PD-L1 [68, 71]. Lui et coll. [68] ont conçu un système liposomal de co-administration IRI et JQ1 (Lipo), combinant l'efficacité chimiothérapeutique avec la suppression de PD-L1 basée sur JQ1. Il convient de noter qu'ils ont également conjugué des anticorps anti-PD-L1 à la surface des liposomes (P-Lipo), et ils ont affirmé que la modification était à des fins de ciblage, et non pour bloquer la voie PD-1/PD-L1, car la quantité d'anti-PD-L1 est inférieure à 10 % de la dose efficace. Les données ont montré que l'IRI chimiothérapeutique régulait à la hausse l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales, confirmant l'importance du traitement combiné avec un inhibiteur de PD-L1. La population de lymphocytes T interféron (IFN)-γ+CD8+ dans la tumeur traitée avec P-Lipo est de 13,6 %, supérieure à la solution saline (1,1 %) ou au JQ1 libre (3,6 %). De plus, la population de Tregs dans la tumeur est passée de 18,2 % (solution saline), environ 13 % (JQ1 libre) à 6,8 % (P-Lipo).

PD-L1 peut se recycler vers la membrane cellulaire après internalisation avec la liaison aux mAb, ce qui affectera l'immunité antitumorale médiée par les lymphocytes T [72]. Yang et al. [73] ont conçu des liposomes de liaison multivalents PD-L1 pour orienter le PD-L1 vers les lysosomes pour la dégradation au lieu de recycler les endosomes, ce qui entraînera la diminution du niveau de PD-L1. Ils ont conjugué le peptide anti-PD-L1 au DSPE-PEG (αPD-L1-Lipo) et préparé des liposomes avec différents ratios. Le peptide de liaison PD-L1 à 10% en moles (10-PD-L1-Lipo) a favorisé la liaison multivalente de PD-L1 sur la membrane cellulaire tumorale et a conduit à une dégradation lysosomale au lieu d'un recyclage endosomique. Celui-ci seul a montré une meilleure inhibition tumorale que l'anticorps anti-PD-L1 libre et le peptide anti-PD-L1 libre. Ils ont en outre synergisé le système en chargeant DOX dans des liposomes pour une chimiothérapie immunogène et ont montré une efficacité antitumorale et des réponses immunitaires considérablement améliorées dans des modèles de tumeurs du côlon.

Pour améliorer encore son efficacité thérapeutique, des stimuli externes sont souvent appliqués pour obtenir de meilleurs résultats. L'hyperthermie légère locale (HT) a été utilisée pour améliorer la perfusion tissulaire et la libération locale de médicament dans le traitement des tumeurs. ThermoDox® (Celsion Corporation), une formulation de liposomes sensibles à la basse température (LTSL), a terminé son étude clinique de phase III en association avec une ablation par radiofréquence standardisée dans le cancer primitif du foie. Cependant, certaines études récentes ont montré que HT régulerait à la hausse l'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales, rendant ainsi le TME immunosuppresseur [74]. En conséquence, bloquer le PD-1 à la surface des cellules T tout en appliquant une HT douce donnerait également un développement prometteur. Sur cette base, Ma et al. [75] associaient une HT légère à un ICB anti-PD-1. Ils ont d'abord incorporé de l'oxyde de fer dans la bicouche de LTSL (mLTSL), puis chargé de DOX [mLTSL (DOX)]. Entre-temps, des anticorps anti-PD-1 ont été conjugués à la surface de LTSL (anti-PD-1-LTSL), tout en conservant leur capacité de liaison aux cellules T CD8 + (Fig. 2b). La DOX, en tant qu'agent anticancéreux qui induit la CIM, a été rapidement libérée de mLTSL (DOX) localement lorsqu'elle est appliquée avec un laser proche infrarouge (NIR). L'HT légère sensibiliserait également la tumeur pour l'immunothérapie. Dans le même temps, les lymphocytes T infiltrés avec l'anti-PD-1-LTSL se sont accumulés au site de la tumeur, entraînant une inhibition de la tumeur du côlon. Leurs résultats ont montré un niveau significativement plus élevé d'IFN-γ dans le sérum et une meilleure inhibition tumorale par rapport aux anticorps anti-PD-1 libres, ce qui a confirmé l'avantage d'utiliser un système de délivrance liposomale. Dans le même temps, l'oxyde de fer intégré a fait de ce système une bonne plate-forme pour l'imagerie par résonance magnétique.

Bien que l'ICB puisse inverser le TME immunosuppresseur, l'infiltration tumorale des lymphocytes dans de nombreuses tumeurs est limitée. Pour transformer les tumeurs immunologiquement "froides" en "chaudes" et créer une synergie avec l'ICB, Huang et al. [74] ont co-chargé un agent photothermique (IR820) et un anticorps anti-PD-L1 dans un mélange lipidique qui subira une transition gel-sol réversible avec l'application d'un laser NIR. Ils ont réussi à augmenter le niveau de CD matures dans les ganglions lymphatiques inguinaux et les lymphocytes T CD8+ et CD4+ se sont infiltrés dans les tumeurs 4T1. Comme prévu, cela a conduit à une inhibition significative de la tumeur. En outre, il a également inhibé la croissance de la tumeur distale et a restimulé les métastases pulmonaires. Ils ont également démontré la large applicabilité de ce système en étudiant son inhibition tumorale du mélanome B16F10, qui a également montré une inhibition tumorale accrue et un taux de survie prolongé.

Comme mentionné ci-dessus, l'ICD joue également un rôle important dans le traitement du cancer [70]. Cependant, le stroma tumoral étendu et la matrice extracellulaire dense limitent la pénétration tumorale des agents inducteurs de DCI, et le TME immunosuppresseur inhibe l'immunité antitumorale du système immunitaire [76]. La combinaison de l'ICD et de l'ICB avec un système d'administration de médicaments liposomaux pourrait idéalement résoudre le problème. Yu et al. [76] ont tenté de combiner ICB, mort immunogène, PTT et ciblage tumoral en une seule fois dans un système liposomal. Ils ont intégré l'IR780 (agent photothermique), le promédicament d'oxaliplatine (OXA) lié à l'acide folique (FA) (ciblage tumoral + ICD), le BMS-1 ​​(inhibiteur de PD-L1) et des lipides pour former des liposomes thermosensibles à l'aide de la méthode d'hydratation du film lipidique. Les liposomes permettent l'accumulation tumorale via l'effet EPR, et lors de l'irradiation au laser NIR, le promédicament OXA et le BMS-1 ​​ont été rapidement libérés en quelques minutes. FOIB@Lip (y compris IR780, FA-OXA et BMS-1) avec irradiation laser a montré une meilleure immunogénicité et inhibition tumorale par rapport à FOIB@Lip sans irradiation laser, indiquant l'importance du PTT dans ce système. La meilleure inhibition tumorale de FOIB@Lip avec irradiation laser par rapport à FOI@Lip (y compris IR780, FA-OXA, mais pas BMS-1) avec irradiation laser a prouvé l'importance de PD-L1 ICB.

Semblable à l'utilisation du laser NIR comme stimulus externe, l'échographie est également un bon choix en raison de sa pénétration profonde et de son caractère non invasif [77]. Pour obtenir une charge élevée d'anticorps anti-PD-1, une libération contrôlable de médicament [paclitaxel (PTX)] et une formulation d'imagerie optique précise, Li et al. [77] ont d'abord utilisé une coquille de TiO2 (sonosensibilisateur) pour encapsuler ZnGa2O4: Cr3 + (ZGO pour l'imagerie par luminescence) et anti-PD-1, puis cela a été chargé dans le noyau des liposomes chargés de PTX pendant le processus d'hydratation. Deuxièmement, les neutrophiles (NE) en tant que supports ont été chargés avec la formulation préparée, car on pense que les NE adhèrent et migrent à travers les vaisseaux endothéliaux dans le site de la tumeur via une voie intercellulaire. Le transport de NE a permis une pénétration efficace de la barrière hémato-encéphalique des véhicules de livraison pour le traitement du glioblastome (une tumeur du système nerveux central). La chimiothérapie et l'immunothérapie locales-régionales déclenchées par ultrasons ont éradiqué la tumeur primaire et inhibé la formation de métastases, ce qui a entraîné une augmentation significative de la survie sans toxicité systémique hors cible.

Outre la thérapie synergique de l'ICB et du PTT/thérapie photodynamique (PDT) (stimuli externes), les chercheurs utilisent également l'ICB avec la chimiothérapie dans des systèmes d'administration de médicaments liposomaux réactifs. Comme PD-1/PD-L1 est essentiel dans la prévention de l'auto-immunité, l'amélioration de l'accumulation d'ICB au site de la tumeur est très importante. Le comportement aberrant des cellules cancéreuses pourrait être avantageux pour avoir une thérapie ICB plus sûre. Le microenvironnement faiblement acide des tumeurs (pH 5,6–6,8) est une caractéristique typique des cellules tumorales malignes. Cela est dû à un métabolisme fermentatif accru et à une perfusion sanguine insuffisante, qui est une cible pour les nano-théranostiques anticancéreux intelligents [78,79,80]. Gu et al. [81] ont utilisé des liposomes sensibles au pH (PDL) encapsulés anti-PD-L1 et docétaxel pour synergiser la chimiothérapie avec l'ICB. Une libération beaucoup plus rapide du médicament a été obtenue à pH acide in vitro. Le PDL a montré une apoptose des cellules tumorales plus élevée par rapport à une combinaison libre de docétaxel et d'anti-PD-L1, ainsi qu'un retard significatif de la croissance tumorale. De tels liposomes peuvent moduler l'administration ciblée et l'accumulation de médicament actif dans les sites tumoraux, et diminuer les effets indésirables indésirables sur les organes normaux. Un niveau élevé d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) a été observé dans les cancers pour diverses raisons, telles qu'une activité métabolique accrue, un dysfonctionnement mitochondrial et une signalisation accrue des récepteurs cellulaires [82,83,84]. Pour surmonter la faible biodisponibilité et la résistance aux médicaments du médicament hydrophobe PTX, Wang et al. [85] ont co-chargé du BMS-202 (une petite molécule qui agit comme un inhibiteur de PD-1/PD-L1) et un dérivé de PTX dans un liposome sensible aux ROS grâce à une méthode de chargement à distance avec une charge médicamenteuse élevée. La liaison thioéther sensible aux ROS dans le dérivé de PTX permet une libération soudaine de PTX dans le site tumoral sans libération prématurée, ainsi qu'une libération prolongée de BMS-202 pour obtenir une chimio-immunothérapie hautement efficace. Les MMP sont une grande famille d'enzymes protéolytiques dépendantes du zinc qui sont importantes dans la dégradation de la matrice extracellulaire, et de plus en plus de preuves ont montré qu'elles sont liées à l'invasion tumorale et aux métastases [86, 87]. Les MMP sont souvent régulées à la hausse et surexprimées dans le cancer, leur utilisation pourrait fournir une libération contrôlée localisée dans les tissus tumoraux [88]. Zhang et al. [89] ont greffé des antagonistes synthétiques du peptide PD-L1 (peptide P) à des liposomes modifiés par du mannose par l'intermédiaire d'un octapeptide clivable par les MMP. Ensuite, les liposomes ont été recouverts d'acide hyaluronique et chargés d'oligodésoxynucléotides contenant des motifs cytosine et guanine non méthylés (pour stimuler les macrophages pour une libération continue de cytokines). Dans leur étude, les liposomes greffés au peptide P (monothérapie) ont montré une inhibition tumorale plus évidente par rapport aux liposomes greffés au peptide non P, ce qui a fourni une nouvelle façon d'étudier l'administration plus sûre d'ICB. Bien que la combinaison des ICB avec la chimiothérapie puisse tuer efficacement les cellules cancéreuses, les cellules souches cancéreuses (CSC) peuvent toujours entraîner une récidive et une résistance accrue dans certaines circonstances [90,91,92]. Dans ce cas, un traitement anti-CSC doit également être inclus. En raison des capacités de co-chargement d'agents multiples du système d'administration de médicaments liposomaux, Lang et al. [90] ont rapporté une stratégie cocktail de chargement de PTX, de thioridazine (TDZ, agent anti-CSC) et de HY19991 (HY, inhibiteur de PD-1/PD-L1) dans des nanoparticules structurées liposomales sensibles à la double enzyme/pH. Ils ont d'abord préparé des micelles sensibles au pH chargées de PTX (appelées PM), puis les PM ont été co-encapsulées avec HY et TDZ, dans des liposomes clivables par MMP. Le MMP dans l'environnement tumoral pourrait conduire à la libération de PM, HY et TDZ. Ensuite, les particules libérées, qui ont une taille de particules d'environ 50 nm, pourraient pénétrer les cellules cancéreuses plus efficacement que la PTX libre. Les particules absorbées libéreraient leurs cargaisons une fois qu'elles auraient été endocytosées et transportées vers les endosomes/lysosomes. Cette stratégie a montré une plus grande accumulation de tumeurs, une circulation sanguine plus longue et une pénétration efficace des lymphocytes T dans les tumeurs (Fig. 2c) par rapport à l'injection des agents libres. En conséquence, une inhibition tumorale significativement améliorée et une diminution des métastases ont été observées.

La délivrance de gènes est rapidement devenue un outil puissant dans le traitement des cancers. Différent des anticorps ou antagonistes classiques PD-1/PD-L1, l'inactivation de PD-1 ou PD-L1 à l'aide de la technologie de délivrance de gènes pourrait également apporter de nouvelles informations sur la thérapie ICB. Lu et al. [93] a encapsulé de courtes répétitions palindromiques régulièrement espacées en grappes/protéine 9 associée à de courtes répétitions palindromiques régulièrement espacées en grappes dans un liposome pour éliminer spécifiquement le gène PD-1 des cellules T. De même, comme CD47 et PD-L1 sont des points de contrôle innés et adaptatifs critiques, Lian et al. [94] ont conçu des cellules cancéreuses à molécule d'adhésion cellulaire hautement épithéliale ciblant le liposome cationique (LPP-P4-Ep) qui contient si-CD47 et si-PD-L1, ce qui pourrait renverser les protéines CD47 et PD-L1. Avec la même idée, Barati et al. [95] ont préparé des liposomes avec PD-1 faisant taire les petits ARN interférents (ARNsi) pour améliorer les réponses immunitaires anti-tumorales.

Parallèlement aux études approfondies sur les points de contrôle immunitaires CTLA-4 et PD-1/PD-L1, de plus en plus de points de contrôle immunitaires pouvant être bloqués pour être associés au traitement thérapeutique du cancer ont été découverts. Tels que TIM-3 [2, 65, 96, 97, 98, 99], le gène d'activation des lymphocytes 3 [2, 65, 96, 97, 98, 99], le rétrovirus H endogène humain à longue répétition terminale associant 2 [ 2], protéine B7 homologue 3 [2, 65, 96], protéine B7 homologue 4 [2, 96], suppresseur contenant des Ig du domaine V de l'activation des lymphocytes T [97, 98, 99, 100], atténuateur des lymphocytes B et T [101, 102] et CD37 [103]. Mais à notre connaissance, il n'existe pas encore de système d'administration liposomal conçu pour ces ICB. Outre ces points de contrôle immunitaires, certains autres récepteurs ou médiateurs peuvent être ciblés dans le TME [49].

Le récepteur de chimiokine CXC de type 4 est un récepteur de chimiokine et sa régulation positive dans les tissus tumoraux (à la fois à la surface cellulaire et dans le cytoplasme) est associée à une immunosuppression accrue dans le TME [104, 105, 106]. Comme l'infiltration insuffisante de lymphocytes T dans le cancer du sein triple négatif limitait sa réponse à l'ICB normal, Lu et al. [107] ont incorporé et modifié du plérixafor (AMD3100, un antagoniste des récepteurs de chimiokines CXC de type 4) dans le noyau aqueux et à la surface de nanoparticules liposomales. Leurs résultats ont montré que l'AMD3100 liposomal avait plus de lymphocytes T CD3 + et moins de Tregs infiltrés dans les tumeurs 4T1 que l'AMD3100 libre. En outre, les données ont montré que liposomal-AMD3100 a une régulation à la hausse plus importante des cytokines suppressives de tumeurs (INF-γ, IL-12a) et des cytokines immunosuppressives [IL-10, facteur de croissance transformant-β (TGF-β)] par rapport à l'AMD3100 libre. .

L'indoleamine-2.3-dioxygénase 1 (IDO1) est une enzyme cytosolique qui catalyse l'acide aminé essentiel tryptophane en kynurénine, dont les métabolites conduiront à la suppression des lymphocytes T et sont responsables de l'évasion immunitaire tumorale. Il est également associé à un mauvais pronostic dans divers cancers [108,109,110]. Pour améliorer la biocompatibilité et l'accumulation de tumeurs, Huang et al. [111] ont préparé un conjugué de protoporphyrine IX comme photosensibilisateur et NLG919 comme inhibiteur IDO1, et il a été encapsulé dans des liposomes. La PDT et l'ICB combinées ont permis d'obtenir à la fois une inhibition de la tumeur primaire et à distance. Les résultats ont montré que la combinaison de la PDT avec l'ICB avait une meilleure inhibition tumorale que la PDT seule et bien meilleure que l'ICB seule. L'administration liposomale sensible aux tumeurs est toujours un bon choix pour réduire la toxicité hors cible. Le niveau élevé de glutathion dans les tumeurs a été utilisé pour concevoir un système de délivrance redox-actif. Liu et al. [112] ont conçu un liposome redox-actif avec un lipide conjugué photosensibilisateur avec un lien sensible à la réduction. Cela a permis la génération de ROS d'ICD déclenché par photodynamique et, parallèlement à la libération de l'inhibiteur IDO1 encapsulé, la réponse immunitaire antitumorale systémique supplémentaire a été augmentée.

Les exosomes sont l'une des principales classes de vésicules extracellulaires (EV), qui sont des vésicules dérivées de la membrane libérées par les cellules et jouent un rôle important dans la communication cellule-cellule [113, 114, 115, 116, 117]. Comme les liposomes de type petites vésicules unilamellaires (SUV), les nanovésicules inspirées des exosomes sont des structures vésiculaires, constituées d'une bicouche lipidique, qui ont une taille typique allant de 30 à 150 nm. La différence significative entre les SUV-liposomes et les exosomes est la structure de surface compliquée des exosomes, avec la haute spécificité des protéines membranaires. Dans le même temps, les SUV-liposomes n'ont pas de protéines sur les bicouches lipidiques. Les exosomes interviennent dans la diaphonie intercellulaire en transférant des cargaisons, telles que des protéines, des ARN, des ADN, des lipides, etc., à des cellules voisines ou distantes. Il présente également un comportement organotrope spécifique, une biocompatibilité, une capacité à communiquer à travers les barrières biologiques et une immunogénicité moindre [118,119,120,121]. Par conséquent, les exosomes ont suscité un intérêt croissant en tant que classe de plates-formes d'administration de nano-médicaments au cours des deux dernières décennies [122,123,124]. Les exosomes modifiés peuvent être acquis en modifiant les cellules progénitrices et isolés par ultracentrifugation, suivie d'une purification supplémentaire [113] (Fig. 3a). Cependant, la faible production et le faible rendement, la complexité de la composition et la faible efficacité de chargement du médicament inhibent sa traduction clinique [115]. Récemment, de nouvelles approches pour construire des nanovésicules inspirées des exosomes, telles que des mimétiques d'exosomes et des hybrides mimétiques d'exosomes, ont été rapportées, ce qui a amélioré le rendement et l'efficacité de chargement du médicament [114, 116], tout en conservant leurs principales caractéristiques. Les mimétiques d'exosomes peuvent être préparés en extrudant des cellules. Des hybrides mimétiques d'exosomes peuvent être préparés en hydratant le film lipidique avec des tampons exosomes/cellules (Fig. 3a). Les nanovésicules préparées sont également des nanoparticules (Fig. 3b). Bien qu'aucun traitement à base d'exosomes n'ait été approuvé par la FDA, certains traitements à base d'exosomes ont fait l'objet d'essais cliniques pour des vaccins et des traitements antitumoraux. Certains sont en phase II-III [116]. La ressource des exosomes pourrait être des DC génétiquement modifiées, des plantes, des cellules tumorales, etc. Lu et al. [116] et Antimisiaris et al. [114] ont fait de bonnes critiques sur les exosomes et les vésicules inspirées des exosomes comme systèmes de délivrance. Cette partie discutera des exosomes et des nanovésicules inspirées des exosomes associées à l'ICB.

Nanovésicules inspirées des exosomes associées à l'inhibition du point de contrôle immunitaire. un schéma des exosomes modifiés par ICB et des nanovésicules inspirées des exosomes. b Images de microscopie électronique à transmission et distributions de taille de (a) nanovésicules inspirées d'exosomes, et (b) nanovésicules inspirées d'exosomes modifiés par ICB. c Survie médiane des souris traitées avec des ICB libres ou des ICB associés à des nanovésicules inspirées d'exosomes (PBS : solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco ; EMV : nanovésicules mimétiques d'exosome ; AB680 : inhibiteur de CD73 libre ; AB680@EMV : EMV encapsulés AB680 ; aPD-L1 : anti-PD-L1 ; EMVs-aPD-L1 : EMV conjugués avec anti-PD-L1 ; AB680 + aPD-L1 : AB680 libre avec anti-PD-L1 libre ; AB680@EMVs-aPD-L1 : AB680 encapsulé EMV conjugués avec anti-PD-L1 en surface). d Amélioration du rapport CD8+/CD4+ dans les tissus tumoraux grâce au traitement des ICB associés aux nanovésicules inspirées des exosomes. *P < 0,05, **P < 0,01, ****P < 0,0001. a a été créé avec BioRender.com, b–d sont adaptés de la réf. [129], publié par American Chemical Society. Blocage du point de contrôle immunitaire ICB, nanovésicules mimétiques d'exosomes EMV

Comme nous l'avons mentionné ci-dessus, l'ICB est confronté à des défis tels qu'une efficacité moindre dans la pénétration de la tumeur, une toxicité systémique, etc., de sorte que les gens ont essayé de combiner l'ICB avec des nanomédicaments. Comparés aux liposomes ou à d'autres nanomédicaments, les exosomes à structure membranaire naturellement sécrétés et dérivés de cellules ont une faible clairance du système réticulo-endothélial, une faible immunogénicité, une capacité de homing et la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique et de pénétrer plus profondément dans les tissus [118, 119]. Par conséquent, la combinaison de l'ICB et des exosomes apporterait de nouvelles connaissances dans le traitement du cancer.

Les exosomes dérivés de DC ont montré la capacité d'augmenter les réponses antitumorales des lymphocytes T CD4 + et CD8 +, mais l'environnement immunosuppresseur a limité leur efficacité. Phung et al. [59] ont conçu des exosomes à partir de DC activées et pulsées par l'ovalbumine (OVA) (antigène) et les ont modifiés avec un anticorps anti-CTLA-4, l'exosome (EXO)-OVA-mAb pour synergiser la vaccination contre le cancer avec l'ICB contre la tumeur. EXO-OVA-mAb a induit une forte activation et prolifération des lymphocytes T in vitro, et une migration rapide vers les ganglions lymphatiques drainant la tumeur après administration sous-cutanée in vivo. Une augmentation de la migration des lymphocytes T CD4+, CD8+ et du rapport lymphocytes T cytotoxiques/Treg au site tumoral a été observée et a inhibé la progression tumorale.

Bien que le système d'administration de médicaments puisse réduire le clivage protéolytique des anticorps ICB, améliorer leur pharmacocinétique et atténuer leur toxicité hors cible, le processus de chargement d'ICB dans le système d'administration, la production et le stockage d'ICB sont toujours difficiles et coûteux. Pour les résoudre, Chen et al. [6] ont construit une lignée cellulaire PD-L1 knock-out MDA-MB-231 qui surexprime entre-temps la protéine PD-1 humaine variante de haute affinité (havPD-1). Les véhicules électriques dérivés de cette lignée cellulaire ont ensuite été chargés de Senaparib (un inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase 1/2, bloc de l'enzyme poly ADP ribose polymérase qui pourrait empêcher les cellules cancéreuses de se réparer et leur permettre de mourir) pour étudier son efficacité thérapeutique dans une tumeur de xénogreffe modèle. Ils ont délibérément choisi cette lignée cellulaire pour étudier l'inhibition des points de contrôle immunitaire PD-1. Les véhicules électriques dérivés des cellules MDA-MB-231 possèdent naturellement l'effet de localisation des tumeurs mammaires, ce qui facilite le ciblage tumoral. Ils ont rapporté que les véhicules électriques havPD-1 pourraient retarder le clivage de havPD-1 en limitant son accès à la protéase, et reconnaître et se lier rapidement aux cellules cancéreuses exprimant PD-L1. La monothérapie utilisant des EV havPD-1 a montré une inhibition significative de la croissance tumorale similaire à l'atezolizumab, et la thérapie combinée utilisant des EV havPD-1 chargés de Senaparib a montré un volume tumoral réduit par rapport à la monothérapie utilisant du Senaparib sans dose faible, des EV havPD-1 ou le mélange simple de Senaparib et les véhicules électriques havPD-1. Cette recherche a permis la récolte continue d'EV à partir de cellules donneuses modifiées stables tout en ayant un effet significatif d'inhibition de la tumeur.

En tant que nano-transporteur de médicaments, les exosomes pourraient encapsuler plusieurs médicaments à l'intérieur, ainsi que des anticorps/ICB. Fan et al. [125] exosomes modifiés dérivés de cellules endothéliales de veine ombilicale humaine avec des anticorps anti-PD-L1 et anti-CD40, chargés de médicaments immunitaires 2ʹ-3ʹ-guanosine monophosphate-adénosine monophosphate cyclique. L'anti-PD-L1 était lié à l'exosome avec un peptide réactif qui sera clivé en présence de MMP-2, et l'anti-PD-L1 clivé pourrait se lier au récepteur PD-L1 sur les cellules tumorales pour bloquer le point de contrôle immunitaire. L'anti-CD40 entraînera l'absorption de l'exosome par les DC, suivie de la libération de guanosine monophosphate-adénosine monophosphate 2ʹ-3ʹ-cyclique, puis éventuellement de la production d'IFN de type I et de cytokines pro-inflammatoires.

En plus des anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires et des inhibiteurs de petites molécules, les siARN peuvent également être encapsulés dans un système d'administration de nano-médicaments pour faire taire l'ARN messager dans le cytoplasme et empêcher la production de molécules immunosuppressives à partir de la source. Pei et al. [126] ont co-chargé la protéine 1 de type fibrinogène (FGL1) et les siARN TGF-β dans des exosomes dérivés de cellules RAW264.7. FGL1 était un ligand inhibiteur du gène 3 d'activation des lymphocytes et TGF-β est une cytokine immunosuppressive dans le TME. Le co-chargement de ces deux ARNsi a réduit au silence l'expression de FGL1 et de TGF-β, entraînant le remodelage du TME immunosuppresseur. Les exosomes ont également été modifiés avec un peptide d'acide arginylglycylaspartique cyclique pour renforcer son efficacité de ciblage. Les données in vitro et in vivo ont prouvé son efficacité inhibitrice tumorale améliorée et son immunité anti-tumorale.

En plus du système de délivrance basé sur les exosomes, qui provient entièrement d'exosomes naturels, il existe de nombreuses nanovésicules inspirées des exosomes, comme les mimétiques ou les hybrides d'exosomes, qui contiennent à la fois des matériaux biogénétiques, par exemple des membranes cellulaires et des matériaux synthétiques, comme les lipides. Ces nanovésicules inspirées des exosomes ont une préparation plus flexible et une meilleure charge médicamenteuse tout en conservant les principales caractéristiques des exosomes, telles que le comportement organotrope et la biocompatibilité, qui combinent les avantages des nanoparticules synthétiques et des exosomes. Par exemple, le cancer de la prostate, en tant que deuxième cancer chez les hommes, possède deux marqueurs bien connus, l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA). Le PSA a été utilisé pour développer des promédicaments clivables par le PSA, et ce dernier a été utilisé comme site de ciblage. Les peptides qui ciblent le PSMA peuvent être transfectés et exprimés sur des cellules, et ces cellules peuvent en outre être utilisées pour préparer des nanovésicules. Dans ce cas, Sévéric et al. [127] ont transfecté des cellules U937 avec un peptide anti-PSMA et ont préparé des mimétiques d'exosomes en extrudant les cellules. En plus des propriétés de ciblage, ces mimétiques d'exosomes sont plus faciles à préparer et à purifier que les exosomes, et ont un rendement élevé en nanovésicules. Ma et al. [122] ont rapporté des hybrides bioinspirés dans le même groupe, utilisant des cellules et des lipides U937 exprimant des anti-PSMA. Cela a permis une encapsulation plus élevée du promédicament clivable PSA, DOX-PSA, tout en maintenant l'effet de ciblage PSMA. Comme ces nanovésicules inspirées des exosomes pourraient être facilement fonctionnalisées avec un rendement plus élevé, elles suscitent également de nombreux intérêts, notamment en les combinant avec la thérapie ICB.

Comme nous le savons, il existe de nombreux points de contrôle immunitaires, et certains d'entre eux sont co-exprimés [65]. Par exemple, le blocage de CD73, un point de contrôle associé au métabolisme de l'adénosine qui supprime les réponses immunitaires anti-tumorales, peut améliorer l'efficacité thérapeutique des anti-CTLA-4 et anti-PD-1 [128]. Zhou et al. [129] ont préparé des nanovésicules mimétiques d'exosomes (EMV) à partir de macrophages (RAW264.7) et les ont modifiées avec des anticorps anti-PD-L1. Comme la voie CD73-adénosine joue un rôle immunosuppresseur et que son expression peut être augmentée dans le traitement par anti-PD-L1 (EMVs-aPD-L1), ils ont également chargé AB680, qui est un inhibiteur de CD73 dans les EMV (AB680@ EMVs-aPD-L1). Le traitement AB680@EMVs-aPD-L1 a montré une amélioration significative de l'activation efficace des lymphocytes T, de la concentration de TNF-α, d'IFN-γ et d'IL-2 dans les tissus tumoraux par rapport à un traitement unique, libre ou avec des EMV. Bien que AB680 @ EMVs-aPD-L1 n'ait pas montré un effet d'inhibition tumorale significativement meilleur que AB680 + aPD-L1 libre, il avait une survie médiane plus longue (Fig. 3c) et un rapport CD8 + / CD4 + dans les tissus tumoraux (Fig. 3d) .

Sur la base de sa fonction, de nombreux types de cellules peuvent être utilisés pour préparer des nanovésicules en tant que système de livraison. Les plaquettes sont des cellules qui réagissent au saignement d'une lésion des vaisseaux sanguins, et dans la chirurgie d'ablation d'une tumeur solide, la plaie attirera l'accumulation de plaquettes. Par conséquent, les plaquettes pourraient être une plate-forme de livraison idéale pour éradiquer les cellules tumorales résiduelles après l'ablation de la tumeur. Cependant, le caractère non consomptible des plaquettes limitait leur utilisation clinique [130]. Étant donné que les plaquettes peuvent être produites à partir de mégacaryocytes in vitro, Zhang et al. [130] mégacaryocytes murins génétiquement modifiés pour exprimer de manière stable le PD-1 murin et produire des plaquettes matures présentant le PD-1. De plus, les plaquettes présentant PD-1 étaient également encapsulées avec du cyclophosphamide, ce qui pourrait épuiser les Tregs dans le TME. Dans leur étude, les plaquettes présentant PD-1 pourraient retarder efficacement la croissance tumorale dans le modèle de résection tumorale incomplète du mélanome B16F10 par rapport aux plaquettes libres ou au PBS. Dans le même modèle, lorsqu'ils sont traités avec des plaquettes présentant du PD-1 chargé de cyclophosphamide, les Tregs (FoxP3+) diminuent au site de la tumeur et les lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur augmentent de manière significative. Cela a conduit à une suppression réussie de la progression tumorale.

Bien que, dans de nombreux cas, le traitement ICB seul ne donne pas la meilleure réponse, l'utilisation de l'administration liposomale pourrait combiner efficacement l'ICB avec la chimiothérapie, le PTT/PDT, le ROS, le pH, la réponse enzymatique, et ceux-ci pourraient grandement améliorer l'efficacité thérapeutique de l'ICB. De plus, parfois les signaux co-inhibiteurs n'agissent pas seuls, des thérapies doubles ou plus ICB sont nécessaires simultanément. L'utilisation de l'administration liposomale pourrait diminuer l'effet synergique réduit causé par différentes pharmacocinétiques de différents ICB. Avec le développement de la nanotechnologie, de plus en plus de nano-plateformes pour l'administration de médicaments ont été étudiées en plus des liposomes. Les exosomes, avec leur biocompatibilité, leur comportement organotropique spécifique, leur capacité à communiquer à travers les barrières biologiques et leur moindre immunogénicité ont attiré de plus en plus l'attention au cours des deux dernières décennies. Les cellules peuvent être génétiquement modifiées, de sorte que les exosomes et les nanovésicules dérivées de cellules pourraient hériter des peptides et des récepteurs modifiés. Même l'ICB pourrait être limité à leur surface, minimisant les procédures redondantes de modification nécessaires pour d'autres nanoparticules. Cependant, la complexité des exosomes a rendu la traduction clinique difficile. Il est important de comprendre leur composition et les composants décisifs pour leur biocompatibilité, leur comportement organotrope spécifique et leur capacité à communiquer à travers les barrières biologiques.

Bien que quelques ICB aient été étudiés avec la livraison liposomale, il reste encore beaucoup à explorer et à améliorer. La plupart des ICB actuels associés à la livraison liposomale se sont concentrés sur PD-1/PD-L1, les autres sont négligés par les chercheurs. Bien que les chercheurs affirment que l'utilisation de la nanomédecine liposomale pourrait améliorer l'accumulation tumorale des ICB et réduire la toxicité hors cible, une étude systémique comparant les ICB libres et les ICB médiés par la nanomédecine liposomale est toujours manquante, et il est très important de l'étudier. En outre, la plupart des études sur les ICB médiées par la nanomédecine liposomale sont associées à une chimiothérapie, ce qui conduira également à une efficacité immunothérapeutique accrue. Alimohammadi et al. [11] ont comparé l'anti-CTLA-4 libre à l'anti-CTLA-4 liposomal, et l'anti-CTLA-4 liposomal a montré un taux plus élevé de lymphocytes infiltrés dans la tumeur. Cependant, la comparaison directe est très limitée. La quantité de lymphocytes améliorés infiltrant la tumeur a été causée par la nanomédecine liposomale doit encore être étudiée plus avant. De plus, la plupart des anticorps ICB sont des variants IgG qui ont une demi-vie relativement longue en raison du recyclage néonatal des récepteurs Fc [131], environ 25 jours pour le nivolumab et 15 jours pour l'ipilimumab [131, 132, 133], ce qui peut augmenter les irAE [134]. Cependant, l'étude pharmacocinétique manquante pour la nanomédecine liposomale encourage une enquête plus approfondie.

Enfin, nous pouvons faire plusieurs commentaires liés au système d'administration de médicaments liposomaux associé à l'inhibition du point de contrôle immunitaire pour le traitement du cancer. Ceux-ci incluent : (1) La plupart des liposomes rapportés ont été pégylés pour obtenir un temps de circulation prolongé dans le sang et assurer leur forte accumulation de tumeurs. Néanmoins, l'administration répétée de liposomes PEGylés peut induire une élimination rapide (ce que l'on appelle la clairance sanguine accélérée, phénomène ABC) impliquant la production d'anticorps anti-PEG et induisant une forte réponse immunitaire. Les polymères zwitterioniques, qui ont une hydratation de surface plus forte que le PEG [135], pourraient être utilisés comme stabilisant pour les liposomes afin de résoudre le problème immunologique, qui a été démontré dans d'autres systèmes de nanosupports. La modification de surface du liposome avec des anticorps affectera également sa stabilité, des études systémiques sont donc également nécessaires. (2) L'effet EPR, l'idée de base du système d'administration de médicaments liposomaux, est plus efficace dans les modèles de tumeurs de petits animaux que dans les tumeurs humaines. Seuls 14 % des essais de phase III ont réussi en raison du manque d'efficacité [136], et l'effet EPR a suscité davantage d'inquiétudes, car les rapports indiquent que seulement 0,7 % des nanoparticules injectées ont atteint le TME après administration systémique [137, 138, 139]. Les études visant à étudier les effets de la RPE dans différents types de tumeurs devraient également être encouragées. Ensuite, choisir sélectivement de combiner le système de délivrance liposomale avec l'ICB pour un certain type de patient serait plus prometteur. (3) Le fait d'avoir un noyau hydrophile et une bicouche lipophile rend les liposomes capables d'encapsuler à la fois des médicaments hydrophiles (y compris des anticorps) et hydrophobes. Les surfaces des liposomes peuvent être facilement modifiées avec diverses substances, ce qui peut être fait soit en modifiant le lipide utilisé pour le liposome avant la formation des liposomes, soit en post-modifiant lorsque les liposomes sont formés. Lorsqu'ils tirent parti de cette flexibilité, les utilisateurs doivent toujours être conscients que les différentes charges utiles encapsulées ou modifiées dans/vers les liposomes peuvent entraîner un comportement de libération et de circulation différent, et cela doit être pris en considération lors de la conception d'un nouveau système d'administration liposomique. (4) Bien que le chargement de médicaments/anticorps dans les liposomes puisse réduire leur toxicité systémique, cela réduirait également leur efficacité thérapeutique en raison de la libération inefficace, et l'efficacité d'encapsulation et le contenu de chargement affecteraient également son applicabilité. Les données avec à la fois l'efficacité d'encapsulation et le contenu de chargement seraient des informations essentielles pour évaluer son potentiel pour une application ultérieure. Cependant, les rapports actuels donnaient principalement l'efficacité d'encapsulation finale ou le contenu de chargement sans donner le processus de sélection qui devrait être encouragé à être rapporté. (5) La stabilité du système de délivrance liposomale qui entrave son développement et ses performances doit être prise en compte au stade précoce de la formulation [140, 141], et cela inclut également la prévention de la libération en rafale de la charge utile dans l'environnement biologique avant d'atteindre le site de la tumeur pour minimiser sa toxicité systémique.

Pour une future inhibition des points de contrôle immunitaire médiée par la nanomédecine liposomale pour le traitement du cancer, davantage de points de contrôle immunitaires devraient être étudiés et les effets thérapeutiques devraient être améliorés par des stratégies nanomédicales synergiques utilisant plusieurs points de contrôle. Des études / comparaisons systémiques de liposomes encapsulés et modifiés en surface avec des points de contrôle immunitaires, tels que la pharmacocinétique et la toxicité systémique, devraient également être effectuées pour fournir une meilleure perspective pour les études cliniques. Bien que des études plus systémiques soient nécessaires, les ICB médiées par la nanomédecine liposomale ont montré un grand potentiel pour réduire ses irAE et améliorer leur efficacité thérapeutique. De nombreux efforts ont été déployés pour traiter les cancers, et la combinaison de la nanotechnologie avec l'immunologie est l'une des voies qui nous rapprochent du succès. L'ICB, ainsi que l'administration liposomale, deviennent plus prometteurs car ils ont montré une infiltration tumorale lymphocytaire plus efficace, une accumulation de nanomédicaments et aucun effet secondaire notable dans les études in vivo rapportées.

N'est pas applicable.

Cellules présentatrices d'antigène

Cellules souches cancéreuses

Antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques

Cellules dendritiques

Doxorubicine

Nanovésicules mimétiques d'exosomes

Perméabilité et rétention améliorées

Vésicules extracellulaires

Acide folique

Administration des aliments et des médicaments

Protéine de type fibrinogène 1

Hyperthermie

Blocage des points de contrôle immunitaire

Mort cellulaire immunogène

Indoléamine-2.3-dioxygénase 1

Interféron

Immunoglobuline G

Événements indésirables liés au système immunitaire

Irinotécan

Liposomes sensibles aux basses températures

Anticorps monoclonal

Métalloprotéinase matricielle

Neutrophiles

Proche infrarouge

Ovalbumine

Oxaliplatine

Protéine de mort cellulaire programmée 1

Ligand de mort cellulaire programmée 1

La thérapie photodynamique

Polyéthylène glycol

L'antigène prostatique spécifique

Antigène membranaire spécifique de la prostate

Thérapie photothermique

Paclitaxel

Les espèces réactives de l'oxygène

Petit ARN interférant

Petite vésicule unilamellaire

Thioridazine

Transformer le facteur de croissance-β

Domaine de l'immunoglobuline des lymphocytes T et domaine de la mucine 3

Microenvironnement tumoral

T réglementaire

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Ce travail a été soutenu par des subventions du National Science Fund for Distinguished Young Scholars (Overseas).

Faculté de médecine, Centre d'immunologie du cancer, Université de Southampton, Southampton, SO16 6YD, Royaume-Uni

Guang Long Ma

Département de chimie moléculaire et science des matériaux, Institut Weizmann des sciences, 76100, Rehovot, Israël

Wei-Feng Lin

Key Laboratory of Bio-Inspired Smart Interfacial Science and Technology of Ministry of Education, School of Chemistry, Beihang University, Beijing, 100191, Chine

Wei-Feng Lin

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WFL et GLM ont conçu cette étude. GLM a effectué la revue de la littérature et rédigé le manuscrit. WFL a aidé à la révision et à la rédaction du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance avec Wei-Feng Lin.

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Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

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Ma, GL., Lin, WF. Inhibition du point de contrôle immunitaire médiée par la nanomédecine liposomale pour le traitement du cancer. Military Med Res 10, 20 (2023). https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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Reçu : 10 juin 2022

Accepté : 08 avril 2023

Publié: 28 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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